Une étude d’association en deux phases met au jour des polymorphismes de gènes codant pour la protéine à domaine MBD2 (methyl-CpG-binding domain) comme candidats dans la prédisposition au cancer du sein

Journal : Eur J Hum Genet | Pages : 682-689 | Date : juin 2012 | Auteurs : Sapkota Y, Robson P, Lai R, Cass CE, Mackey JR, Damaraju S.

Des études d’association pangénomiques sur le cancer du sein ont permis d’identifier plus de 40 polymorphismes mononucléotidiques (SNP), dont un sous-groupe demeure statistiquement significatif après une correction à l’échelle du génome. Des stratégies améliorées pour explorer les données sur les associations dans le génome entier ont été proposées afin d’examiner la composante héritable du risque génétique de cancer du sein. Dans cette étude d’association, nous avons eu recours à une méthodologie à deux phases et fait appel à des marqueurs identifiés durant une étude pangénomique (phase 1, biopuce Affymetrix Human SNP 6.0, cas = 302, témoins = 321). Nous avons limité nos analyses aux gènes associés aux voies de réparation/modification/métabolisme de l’ADN en raison de leur rôle évident dans la carcinogenèse en général et de leurs interactions protéine-protéine connues relativement à des effets d’épistasie potentiels. Nous avons choisi 22 SNP en raison de motifs de déséquilibre de liaison et de leur portée statistique élevée. Des tests de génotypage ont été tentés dans une étude de réplication indépendante portant sur 1 178 cas et 1 314 témoins au moyen de la plateforme iPLEX Gold de Sequenom (phase 2). Six SNP (rs8094493, rs4041245, rs7614, rs13250873, rs1556459 et rs2297381) ont affiché des associations constantes et statistiquement significatives avec le risque de cancer du sein durant les deux phases, avec des rapports de cotes alléliques (et valeurs p) de 0,85 (0,0021), 0,86 (0,0026), 0,86 (0,0041), 1,17 (0,0043), 1,20 (0,0103) et 1,13 (0,0154), respectivement, dans les analyses combinées (n = 3115). Parmi ceux-ci, trois polymorphismes ont été détectés dans les régions codant pour la protéine à domaine MBD2 (methyl-CpG-binding domain protein 2) et présentaient un déséquilibre de liaison marqué. Les trois autres SNP étaient à proximité d’un homologue de la protéine RAD21 (S. pombe), de la méthylguanine méthyltransférase et de RPAP1 (protéine associée à l’ARN polymérase II). Si ces résultats sont confirmés dans le cadre de cohortes indépendantes, ces marqueurs pourraient se révéler pertinents dans l’étude de la prédisposition au cancer du sein dans certaines populations.

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